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焉傳祝教授團隊在脂肪代謝性肌病研究方面取得新進展

發布日期:2018年10月27日 15:28 點擊次數:

[本站訊]近日,國際神經科學領域頂級期刊 AnnalsofNeurology(IF=10.224)在線發表了齊魯醫院焉傳祝教授團隊的最新研究成果:“BothETFDHmutations and FAD homeostasis disturbance are essential for developing riboflavin-responsive multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency”(ETFDH基因突變與FAD穩態失衡的共同作用是RR-MADD患者發病的必要條件)。該論文為齊魯醫院獨立完成的研究成果,焉傳祝教授為論文的唯一通訊作者,齊魯醫院神經科徐靜文博士、李多凌博士為該文章的共同第一作者。

在日前召開的世界肌肉病學會第23屆國際年會(WMS)上,焉傳祝教授的這項研究成果得到了大會組委會及與會學者廣泛關注。該研究課題獲2個國家自然基金面上項目基金和青島市創新領軍人才項目資助完成。

近20年來,焉傳祝教授團隊一直致力于脂肪代謝性肌病方面的研究。最新發表的這項研究成果歷時6年,通過建立世界首個Etfdh(h)p.84A>T基因敲入小鼠模型證明了ETFDH基因突變與脂肪氧化負荷和體內黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)含量波動是核黃素反應性多種酰基輔酶A脫氫缺陷(RR-MADD)發病的必要條件。

MADD(多種酰基輔酶A脫氫缺陷)是一種常染色體隱性遺傳的脂肪代謝缺陷病,患者主要表現為運動不耐受、四肢和軀干肌無力,抬頭無力,重癥患者出現咀嚼、吞咽和呼吸困難,嚴重影響患者生活質量。本病在中國人群的發病率明顯高于亞洲鄰國日本和歐美國家。2005年,焉傳祝教授在國內首次報道了中國人脂質沉積性肌病對核黃素(維生素B2)治療有戲劇性的療效(王勤周,焉傳祝等.核黃素反應性脂質沉積性肌病的臨床和病理特點.臨床神經病學雜志,2005);2008年,報道了國內首例ETFDH基因突變導致的脂質沉積性肌病(趙玉英,焉傳祝.臨床病理討論第62例——間歇性嘔吐、進行性四肢無力。中華神經科雜志,2008);隨后的深入研究進一步發現ETFDH基因突變是中國人脂質沉積性肌病的主要原因(溫冰,焉傳祝等.Riboflavin-responsive lipid-storage myopathy caused by ETFDH gene mutations.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010),且南北方地區患者有不同的熱點突變(奚劍英,溫冰,盧家紅,焉傳祝等。Clinical features and ETFDH mutation spectrum in a cohort of 90 Chinese patients with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency.J Inherit Metab Dis. 2014)。ETFDH基因突變可導致參與線粒體脂肪酸β氧化過程中的多種酰基輔酶A脫氫過程發生障礙,因此稱為多酰基輔酶A脫氫缺陷病(MADD),同時脂肪酸旁路代謝增加導致尿液中雙羧酸排泄增多,尿有機酸分析常提示戊二酸尿癥II型(GAⅡ型)。由于本病對核黃素治療有顯著療效,又稱為核黃素反應性多酰基輔酶A脫氫缺陷(RR-MADD)。近30年來,學院神經內科神經肌病中心共診斷RR-MADD近百例,據不完全統計,全國本病病例數約為400-500人,由于診斷條件限制和臨床醫生認識不足,推測有部分患者可能被誤診或漏診。

盡管本病有很好的治療效果,但作為一種遺傳性疾病,在不改變遺傳基因缺陷的情況下,僅補充核黃素就能有戲劇性的療效,而且不需要終生服用。其中核黃素的作用機制是什么?這些機制對探索其他遺傳代謝性肌病的治療策略會有哪些啟示?帶著這些問題,焉傳祝教授率領團隊又進行了深入探索。國外早期的研究提示ETFDH基因突變可導致ETF-QO蛋白結構異常、功能缺陷、降解增加,這是其發病的重要基礎,而補充大劑量核黃素則可通過穩定ETF-QO蛋白結構,糾正代謝缺陷。然而,在臨床上,1個月高劑量核黃素治療便可糾正RR-MADD患者的幾乎所有臨床癥狀,絕大多數患者不需長期服藥。這些現象,又無法用單一的ETFDH基因突變來解釋。為了探明上述問題,焉傳祝教授團隊首次建立了Etfdh (h)p.84A>T 基因敲入RR-MADD小鼠模型,結果發現純合子小鼠如果不給予環境因素誘導,則不表現任何癥狀,但在給予高脂肪和低核黃素飲食5周后,幾乎完全復制了人類RR-MADD的臨床特征,且給予補充核黃素后,所有癥狀均戲劇性恢復。利用該小鼠模型進一步研究發現,在高負荷脂肪酸氧化和核黃素不足雙重因素作用下,FAD池耗竭,此時盡管ETF-QO合成不受累及(mRNA表達正常),但ETF-QO含量明顯降低。該研究結果首次在體內證明了高負荷脂肪氧化導致FAD池耗竭,最終影響ETF-QO蛋白結構穩定并使其容易降解的假說,后者在RR-MADD患者的成纖維細胞中得到了進一步驗證。RR-MADD患者所攜帶的基因突變是與生俱來的,但其發病需要與環境因素共同作用。脂肪酸氧化負荷與FAD池充盈度是否匹配,是決定RR-MADD發病和緩解的關鍵。該RR-MADD疾病模型是遺傳缺陷和環境因素共同作用致病的典型案例,這就對臨床工作中如何判斷基因突變的致病性提出了新的挑戰。


【供稿單位:齊魯醫院    作者:徐靜文 趙玉英    攝影:徐靜文 趙玉英         編輯:新聞中心總編室    責任編輯:黃昕 劉夢冬 張丹丹  】

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